代謝重編程是腫瘤的基本特征之一。腫瘤細胞即使在氧氣充足的條件下仍優先通過糖酵解途徑而不是線粒體氧化磷酸化產生能量，這種現象被稱為Warburg效應。這種異常的代謝方式導致腫瘤細胞過度依賴葡萄糖代謝產生乳酸，并同時抑制了三羧酸（TCA）循環等氧化代謝途徑，減少了細胞內氧化壓力并同時產生大量用于生物合成的代謝中間體，促進腫瘤細胞的快速增殖。腫瘤細胞如何協調糖酵解以及TCA循環也一直是腫瘤代謝領域的重點研究方向。

O-GlcNAc糖基化修飾是發生在蛋白絲氨酸或蘇氨酸羥基上的動態單糖修飾。細胞內約有2-5%流量的葡萄糖進入己糖胺合成途徑（HBP）進行代謝， 經一系列的酶催化產生 O-GlcNAc 糖基化的供體 UDP-N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）。糖基化轉移酶(OGT)負責催化GlcNAc添加到目標蛋白絲氨酸或蘇氨酸羥基上，糖基水解酶(OGA)負責GlcNAc的水解。O-GlcNAc糖基化參與調控了轉錄、蛋白合成、代謝重編程、細胞周期進程等主要的生物學過程。O-GlcNAc糖基化修飾在多種腫瘤中表達上調，并與患者的預后呈顯著負相關。

近日，浙江大學生命科學學院生物化學研究所易文/朱強團隊在Cell Death and Differentiation雜志在線發表題為“ The OGT–c-Myc–PDK2 axis rewires the TCA cycle and promotes colorectal tumor growth” 的研究論文。該研究報道了O-GlcNAc糖基化修飾通過c-Myc–PDK2軸重塑TCA循環調控結直腸癌生長的新機制，為結直腸癌的臨床治療提供新思路。

研究團隊首先通過免疫組化分析發現與癌旁組織相比，OGT的表達水平在結腸癌組織中顯著上調。在結直腸癌細胞系中敲低OGT顯著抑制了細胞的增殖能力，并伴隨著糖酵解水平下降，TCA循環和氧化磷酸化代謝水平上升。轉錄組分析表明OGT缺失會顯著抑制協調糖酵解和TCA循環的關鍵蛋白丙酮酸脫氫酶激酶2（PDK2）的表達。通過雙熒光素酶報告基因和染色質免疫共沉淀實驗，團隊進一步證實了癌基因c-Myc是PDK2的轉錄因子，并正向調控PDK2的表達?；匮aPDK2的表達能有效恢復c-Myc敲低介導的細胞增殖抑制，表明在結腸癌中PDK2是c-Myc的主要效應蛋白。抑制OGT活性會導致 c-Myc的蛋白水平下降，而對c-Myc轉錄水平無明顯影響，暗示糖基化影響c-Myc蛋白穩定性。通過質譜和生物化學實驗手段，該團隊確定了S415是結直腸癌細胞中c-Myc主要O-GlcNAc修飾位點。進一步研究發現該位點的糖基化增強了c-Myc的蛋白穩定性，激活PDK2的表達，抑制TCA循環以及活性氧（ROS）的產生，促進結直腸癌細胞增殖以及腫瘤生長。

圖1：OGT–c-Myc–PDK2軸調控結腸癌生長

綜上所述，該研究揭示了OGT–c-Myc–PDK2軸調控結腸癌葡萄糖代謝的分子機制（圖2）。鑒于c-Myc糖基化結腸癌中高表達，并且與結腸癌進程呈正相關，該研究成果的發現強調了干預c-Myc糖基化可以作為治療結腸癌的潛在策略。

圖:2：OGT–c-Myc–PDK2軸調控結腸癌生長的工作模式圖

浙江大學生命科學學院博士生汪慧娟為論文的第一作者，百人計劃研究員朱強和易文教授為論文的共同通訊作者。這項工作得到了國家重點研發計劃、國家杰出青年基金、浙江大學創新團隊培育項目的資助。