電壓門控鈉離子通道蛋白在產生和傳導動作電位中發揮重要作用。在哺乳動物中，基于組織特異性，至少有9種電壓門控鈉離子通道異構體，其中命名為“Nav1.3”的電壓門控鈉離子通道蛋白在中樞神經系統中表達量高。有證據表明Nav1.3蛋白的突變與局灶性癲癇和多微腦回畸形疾病有關，因此Nav1.3蛋白可以作為治療癲癇藥物的靶點。

3月11日，中國科學院物理研究所團隊在《naturecommunications》雜志上發表了題為“StructuralbasisformodulationofhumanNav1.3byclinicaldrugandselectiveantagonist”的文章，解析了Nav1.3/β1/β2分別與小分子藥物烏頭堿A和選擇性拮抗劑ICA121431結合的冷凍電鏡三維結構，揭示了烏頭堿A和ICA121431調節Nav1.3的不同機制。

研究表明，Nav1.3蛋白的整體結構與已報道的其他哺乳動物Nav蛋白結構高度相似。調控Nav1.3蛋白功能的β1亞基通過其N端結構域和Nav1.3蛋白相互作用，同時其C端跨模域的螺旋穩定在Nav1.3蛋白第三個結構域上。調控Nav1.3蛋白功能的β2亞基柔性大，整體分辨率較低，但仍能看到其第55位的半胱氨酸與Nav1.3蛋白第911位的半胱氨酸形成了二硫鍵。小分子藥物烏頭堿A結合位點位于Nav1.3蛋白第一個結構域與第二個結構域之間，部分阻擋了離子通道。選擇性拮抗劑ICA121431結合位點位于Nav1.3蛋白第四個結構域，增強了“異亮氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸”模體與該模體的受體的結合，將離子通道穩定在失活狀態。

該研究解析了不同小分子調節劑與Nav1.3蛋白結合位點的結構，闡明了這些小分子在Nav1.3蛋白上的作用機制，為后續基于結構開發特異性更高的藥物提供支撐。