隨著現代社會生活節奏加快，受精神壓力、環境污染、飲食結構等影響，不孕不育現狀堪憂，發病率日趨升高。據估計，全世界8%至12%的育齡夫婦患有不孕癥。卵巢早衰（Prematureovarianfailure,POF）是不孕癥之一，是指年齡小于40歲的女性出現的卵巢功能衰竭現象，表現出促卵泡激素（FSH）間隔性持續高，并伴有低水平的雌激素，是導致不孕的重要因素，目前并沒有效性治療藥物。近期，清華大學藥學院魯白教授團隊發現TrkB（酪氨酸激酶受體B）激活型抗體藥物能夠促進卵泡發育，恢復模型動物的生育能力，是一種治療POF的潛在創新藥物。

腦源性神經營養因子(Brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)是一種廣泛表達在中樞神經系統的分泌性神經營養因子，主要通過其受體TrkB，對神經元的存活、生長發育、分化、以及突觸功能起重要調控作用，具有保護神經元，促進神經損傷修復的功能。可喜的是，BDNF在生殖系統中對卵巢卵泡發生也有重要的調控作用，為本研究提出基于BDNF受體TrkB激活型抗體藥物研發治療卵巢疾病提供了理論基礎。

魯白團隊長期致力于BDNF的基礎研究和轉化工作，近年來開發了TrkB激活型抗體，能夠全面模擬BDNF通過TrkB介導的生物學功能，而其理化性質則優于BDNF，有望成為治療包括腦卒中、漸凍癥、阿爾茨海默病（AD）等多種神經系統的重大疾病。該抗體藥近期內將進入臨床開發。清華大學藥學院博士研究生秦訓思在進入魯白實驗室探索博士階段課題時，提出TrkB抗體藥可能能夠用來實現POF的藥物治療，從而開展了系統性研究。

臨床數據揭示POF病人血漿中BDNF含量顯著下降，遺傳學分析也表明BDNF的基因變異增加POF致病風險。由此可見，BDNF紊亂可能是卵巢疾病發作的一個關鍵因素，而提高卵巢中BDNF功能有可能治療或緩解POF。然而，動物和臨床研究都表明，作為一個蛋白分子，BDNF成藥性差，主要表現在半衰期短（幾分鐘）、擴散能力弱（性質粘稠）、以及特異性差（還能結合低親和力受體P75NTR）等原因，無法成為有效治療藥物。因此本研究首次實現TrkB抗體探究治療POF，通過兩種卵巢早衰小鼠模型充分開展了藥效分析及藥物安全性評估，最后利用轉錄組分析人各級卵泡BDNF/TrkB基因表達，結合人卵巢顆粒細胞系實驗進行了TrkB抗體治療人卵巢早衰前瞻性研究分析。

正常組、安慰劑組及抗體治療組小鼠生育力檢測分析

研究團隊提出了一種抗體靶向激活TrkB受體，從而促進和維持卵泡發生，并促進卵細胞成熟達到治療POF的新策略，明確了TrkB抗體作為POF治療候選藥物的巨大潛力。長遠來講，隨著現代社會女性生育年齡增大，該藥物更可能用于增強晚育女性的生育力。

上述研究于2月17日在《自然·通訊》（NatureCommunications）上發表，論文題為“TrkB激活型抗體改善衰老小鼠模型以及環磷酰胺誘導卵巢早衰小鼠模型的生育力缺陷”（TrkBagonistantibodyamelioratesfertilitydeficitsinagedandcyclophosphamide-inducedprematureovarianfailuremodelmice）。

論文第一作者為清華大學生命學院2016級博士生秦訓思，通訊作者為醫學院魯白教授、郭煒副研究員。該項研究工作還得到了北京大學、北京大學第三醫院喬杰院士、趙越研究員，以及首都醫科大學附屬北京婦產醫院陰赪宏教授的大力支持。此外，魯白團隊2017級博士研究生張天一也為課題作出了重要貢獻。

本工作獲得了國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金、北京人腦保護高精尖創新中心和北京市科委的支持，此外，還獲得了清華-IDG/麥戈文腦科學研究院“Brain+X”種子基金博士生項目的支持。